“城市人的猜想”是一段从城市到自然的旅程。一个在快速发展的城市环境中迷失自我的女人突然回归自然。虽然这是她自己的梦，但对她来说，这是她真实自我的纯粹回归。

四年来，李米（ 周迅 饰）一直都在寻找自己的男友方文 （ 邓超 饰）。四年前，论及婚嫁的两人因李米父母的反对而分手，方文负气离开。四年来，李米总能收到方文写给她的信，然而却从来没有寄信地址。方文从她的生活中消失了，却似乎又以一种特殊的方式存在着。这个城市到处都漂浮着他们之间的回忆，李米每天都在路途中不停的寻找，在希望与失望的两极之间挣扎。她把方文的照片夹在杂志里，给每一个乘客看，期望能够等到一点点线索。“小贼”裘水天从云南农村来到昆明，他和同村的裘火贵搭伴来到这座城市，希望能够捞一笔钱衣锦还乡。对裘水天来说，这一切的动力都来源于小香，那个和他从小一起长大，他希望与之共度一生的女孩。小香几年前来到昆明打工，此后便杳无音讯。在裘水天心目中，这个与众不同的女孩对自己也是情深意重。只是，他没有想到这仅仅是一场暗恋。艾菲菲曾经是个瘾君子，在情人和生意拍档马冰的支持下，她正努力戒掉毒瘾，试图忘掉灰暗可怕的过去，充满希望的憧憬着明天。她耐心的等待着，等待有一天马冰可以向她敞开心扉，带给她所梦想的未来。一件离奇的命案发生后，这些陌生人的命运陡然联系到了一起。艾菲菲和马冰亲眼目睹了命案的发生，裘水天和裘火贵搭上了李米的出租车，警察叶倾城奉命调查此案的同时，竟与李米一起发现了方文的踪迹。他们都被牵扯进一桩贩毒大案，经过曲折离奇的调查过程，破解他们之间千丝万缕的联系，正当所有人都以为故事的谜底终于被揭晓时，另一个更大的悬疑正蔓延开来 。