北宋末年，官吏贪赃枉法，盗贼 横行，法治混乱，民不聊生。曾为神捕司统领的诸葛正我有见及此，望能重掌神捕司，依法办案，伸张正义，整顿法纪，奈何奸臣蔡京当道，致令诸葛先生难获徽宗皇帝重用，多年来被朝廷投闲置散，郁郁不得志。身为朝廷命官的舒无戏一直希望相助好友 诸葛正我 （ 林嘉华 饰）重开神捕司，故多番向徽宗引荐备受冷落的诸葛先生，奈何屡试不果。直到诸葛先生获徽宗任命，前赴大宋与大理边境送赠古剑给齐王赵昌时，机缘巧合下侦破一宗连环凶杀案后，深得齐王赞赏，答应向徽宗提议重开神捕司。徽宗最终答应如果诸葛正我可以找到开国宝藏就重开神捕司。这次送剑任务，诸葛先生带同大弟子成崖余前往。崖余外号 无情 （ 林峯 饰），虽不良于行，但拥有超凡智慧，高傲自负，是为破案奇才。诸葛得无情相助，再加上当地的正义捕快，外号铁手 （ 马国明 饰）的铁游夏，一宗扑朔迷离的连环凶杀案终于数天内迅速被侦破。诸葛先生斗胆向徽宗提出请求，只要协助徽、宗寻回大宋的开国宝藏，就让他重开神捕司，查办一切冤案疑案。徽宗贪图财富以及急于寻回赵家向江湖人士承诺的报恩令，终答允诸葛先生所求。与此同时，一名外号 追命 （ 陈键锋 饰）的江湖骗子崔略商因涉嫌杀害爱人小透，面临被处决的命运。诸葛先生知悉追命虽毫无大志，不务正业，却绝非大奸大恶之徒，兼且拥有一身绝顶轻功，实是一名人才，故设计逼使榔铛入狱的追命协助调查开国宝藏的下落。追命为求沉冤得雪、以及揪出杀害小透的真凶，终答应诸葛先生所求。另一方面，大连盟盟主凌落石同样觊觎宝藏，故派出武功高强的杀手冷血 （ 吴卓羲 饰）狙击众人，双方连番恶斗，冷血终不敌三人而受创，更被困于宝藏石室中，生死一线，后得诸葛先生以德报怨救回。冷血为人虽然冷酷，但却是重守承诺之辈，终答允为诸葛先生誓死效命一年，以还救命之恩。开国宝藏得以寻回，神捕司终获征宗批准而重开。无情、铁手、追命和冷血被任命为司中四大捕快，成为诸葛先生旗下猛将，陆续侦破花石纲官员失踪事件、瘟疫村疯医杀人事件等多宗奇案，伸张正义，为民拯命。原来凌落石一直企图称霸武林，不断巧取豪夺，陆续吞并江湖各帮各派，藉此配合蔡京独揽朝政的野心。落石借助江湖黑暗势力对抗神捕司，不断陷害和残害武林正派。蔡京更设计使徽宗同意推选一位武林盟主，蓝天帮帮主蓝破天因有望夺位更惨被害死。其女儿蓝若飞不惜漠视皇法，意图报仇，幸得神捕司相救才幸免于难。与铁手更产生了一段纠缠不清的感情。诸葛先生发现蔡京勾结齐王赵昌，企图谋朝篡位，于是亲自当卧底接近蔡京，意图搜查罪证。岂料蔡京将计就计，反过来陷害诸葛先生勾结齐王谋反，终令诸葛先生面临抄家被斩之命运。与此同时，铁手和追命同时质疑诸葛先生建立神捕司的用心，只是贪图权利的手段，无情在桑芷妍的多次出卖下心灰意冷，终日借酒消愁，结果令神捕司与四大捕快同时陷于分崩离析的状态。幸好危急关头时，曾为杀手的冷血依然忠于诸葛先生，遂拚死逃避蔡京等人的追杀，四处寻回陷于分裂状态的三大捕快，希望团结众人为诸葛先生平反冤案、以及揭破蔡京谋朝篡位的大阴谋。 诸葛先生的冤案终获平反，神捕司也得以重开，四大捕快功不可殁，深被朝廷和江湖颂赞，从此人称四大名捕 。

明朝中期，神侯府总管 诸葛正我率手下四大名捕 冷血、 无情、 追命、 铁手四人护卫京城。冷血救下出逃秀女 楚离陌，将其藏匿于神侯府之中，而后诸葛正我发现离陌身上的读心术，留府培养。冷血和离陌二人起初性格不合，误会不断，而后历尽重重艰险逐渐相知相许，最终走到一起。王爷 安世耿一心排除异己制造混乱，视四大名捕为死敌。女神捕姬瑶花暗恋冷血，对离陌心生妒忌，后又遭安世耿利用，四大名捕联手对付安世耿。