一个是气势汹汹、风趣幽默的联邦特工韦斯特（威尔·史密斯饰演），另一个则是聪明绝顶的伪装大师戈登（凯文·克莱恩饰演），这两个看似心狠手辣、一山不容二虎的人物，却因为奉命追捕一名神秘凶残的科学家连环杀手而同时受到总统的召唤。韦斯特和戈登无奈之下，在摩擦和碰撞中产生了默契，很快成为了绝配。两人经过调查，发现幕后黑手竟是曾经的天才洛维斯博士（肯尼思·布拉纳饰演），他在一次实验中失去了双腿，只能永远在轮椅上度日，然而不完整的性格和对社会的怨恨，让他开始到处惹是生非，甚至发明了巨型蜘蛛机器滥杀无辜，企图谋杀总统统治美国。危机一触即发，韦斯特和戈登分别来到新奥尔良，驾驶布满陷阱的火车，与蜘蛛博士正面交锋。一场奇异武器之间的斗智斗勇，已悄然拉开帷幕……
